露西患有一种罕见的遗传性疾病。两位医生正在绝望地寻找治疗方法:她的父母

露西现在已经17个月大了，住在丹维尔的兰德曼一家正在尽一切努力改变她的生活，尽管他们已经做好了不可避免的准备。他们加入了一个独特而不令人羡慕的父母俱乐部，他们的孩子被诊断出患有罕见的遗传疾病，这种疾病目前还没有已知的治疗方法或治愈方法，这种疾病非常罕见，甚至几乎不可能预测疾病的发展过程。

“我一直在拍她咿呀学语的视频，因为它太可爱了，”杰里最近说，当时露西在她腿上打盹。她的丈夫认为她痴迷于捕捉小女孩的咿呀学语，因为他们都认为露西可能永远不会说话。Geri认为他可能是对的。

“我会想念她那细小的声音，”她说。

现在玩:

露西的诊断是在4月，就在她一岁生日前不久，兰德曼夫妇开始寻找一种治疗方法，让她有机会在成长过程中茁壮成长。他们成立了一个非营利组织来筹集资金，寻找一种药物治疗方法，并最终找到一种可以治愈她的实验性基因疗法。

兰德曼夫妇代表了一个以病人为导向的医学新时代，在这个时代，面对严峻的未来，面对生病的孩子没有好的选择，父母们可以利用不断变化的研究和资助模式，加速可以直接造福他们家庭的工作。

然而，成本将是惊人的:至少250万美元，可能是这个数字的三倍。结果远不能保证。

他们的重点是露西，但兰德曼夫妇认为，这项研究可能会帮助患有各种遗传疾病的儿童，这些疾病目前几乎没有任何现有的治疗方法，包括患有某些类型的自闭症或其他神经系统疾病的儿童。

露西的病情非常罕见，以至于没有名字——她的医疗记录用的是“马布里综合征”，但这是一个过时的标签，不太合适，格里说。世界上只有大约50个其他病例被确认，其中只有两个在露西的DNA中发现了完全相同的基因突变。

她患有所谓的单基因疾病，一种功能失调的蛋白质会导致严重的全系统影响。在露西的病例中，基因是PGAP3，这种突变影响了她的细胞形成分子“天线”的能力，这种“天线”使细胞能够充分地相互交流。

露西基因突变的影响虽然不被认为是致命的，但它是如此重要，以至于会影响她的肠道、肌肉和认知功能。神经系统的影响可能是最深远的，部分原因是神经细胞比大多数其他细胞使用更多的“天线”，特别容易受到突变的影响，但也因为大脑功能对身份识别是如此重要:是什么造就了露西，露西。

毫无疑问，露西比其他患有严重疾病的孩子更有优势。她的父母都是医生，母亲是儿科医生，父亲是疼痛专家。尤其是她的妈妈，她能够比其他父母早几个月发现露西的发育迟缓，并为她争取权益。露西6个月大的时候开始接受物理治疗，因为她坐不起来。

在露西被确诊后的三周内，她的父母发起了他们的非营利组织，独角兽的登月计划这是一个正在蓬勃发展的个性化医疗研究行业，让科学家直接与患者和家属合作，以更好地了解和治疗罕见疾病。

兰德曼夫妇还聘请了一名专业修理工，他是湾区的一名顾问，与患者家属和科学家合作，开发并资助针对个别患者登录必赢亚洲需求的研究。在这里，他们的医学背景帮助他们避开了不那么值得信赖的演员，这些演员有时会欺骗绝望的父母。

这家人开始努力帮助露西，测试了数千种已知药物，以确定是否有任何药物可以抵消她的PGAP3突变。

最终，兰德曼夫妇相信基因疗法——用健康的基因替换露西有缺陷的基因——可以治愈这个女孩。他们联系了一位治疗过其他单基因疾病的科学家，并同意将露西视为病人。

但这种疗法，如果被认为对露西可行的话，至少还需要18个月的时间，在这个关键时期，露西可能永远不会说第一句话，也不会蹒跚学步。她有癫痫发作的危险，可能会造成不可逆转的脑损伤。

露西很年轻，她的迟缓是很微妙的。她还没有落后到操场上其他家长会问问题的程度。她蓝色的大眼睛很敏锐。她微笑着和她的姐妹们一起大笑。

但她的父母注意到，当她累了的时候，她有时很难坐起来，她还没有掌握挥手的技能——她7个月大的表弟已经学会了这项技能。虽然她咿呀学语地说着“爸爸”，但她说不出有意义的话，也不会说“妈妈”。有时她的眼神会显得很遥远，她的脸无精打采，眼睛也没有集中，她的父母称她为“PGAP脸”。

“人们问我，‘她需要什么时候把这个搞定?“就是现在。越快越好。”扎克说。

“我们希望这件事昨天就能完成，”Geri说。

“我们必须现实一点，以正确的方式做事，”扎克说。“但时间不嫌早，我们也不知道多晚才算晚。”

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“软软的”宝宝错过了她的里程碑

露西是一个大流行婴儿，出生于2021年春天。在最初的几个星期里，她睡得很多，这一点父母都注意到了，也很担心;她的两个姐姐，8岁的奥黛丽(Audrey)和6岁的埃德娜(Edna)都很爱尖叫。但后来露西“醒了”，其他方面似乎都很正常。

在大约4到6个月大的时候，Geri注意到露西在发育里程碑上有点落后。她是“软软的”，这个词用来形容婴儿缺乏肌肉张力，无法在没有帮助的情况下抬起头或坐着。他们开始对她进行物理治疗，她又恢复了健康，但后来她在2月份感冒了，“有点醉了，”Geri说。

露西得了一场小病，一个人坐不了一分钟就会摔倒。她不再爬了。她拒绝固体食物。她更挑剔，更少互动。

有一段时间，格里和扎克就她的症状及其可能的含义争论不休。扎克并不认为它们令人痛苦;婴儿发育的“正常”范围相当大。Geri在感觉自己是一个反应过度的“疯狂的妈妈”和确信事情不对劲之间摇摆不定。

最后，在9个月大的露西情绪极度低落的时候，他们同意把她送到斯坦福大学的急诊室。露西根本不肯坐起来，哭了好几个小时，伤心欲绝。当值的神经科医生没有发现她有什么紧急情况，于是这家人就回家了。但Geri仍然很焦虑，几天后她安排Lucy入院接受更广泛的检查。

在医院为他们看病的神经科医生是遗传疾病专家莫拉·鲁日尼科夫(Maura Ruzhnikov)。露西的症状很轻微，但综合起来看，鲁日尼科夫发现这些症状很严重——尤其是她在生病后似乎病情加重，这意味着露西身体上的压力使她的机能更困难。

脑部扫描、血液检查和其他检查结果都很正常，医生和家长自然会松一口气，希望问题能自己解决。但Ruzhnikov建议他们筛选可能指向潜在疾病的突变。

三周后，也就是4月18日，结果出来了，鲁日尼科夫立刻给孩子的父母发了短信。

“露西的基因检测结果出来了，我很担心，”她写道。“我们一小时后见。”

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基因检测和毁灭性的诊断

测试发现露西有两个不良的PGAP3基因拷贝，分别从父母那里遗传了一个突变;他们都不知道自己是航母。这两种突变被认为在不到0.01%的人口中存在，这使得她的病情非常罕见。露西的姐妹们没有同样的疾病，但每个人都有三分之二的机会成为携带者。

露西的情况属于先天性糖基化失调症(CDG)，即先天性糖基化失调症，指的是附着在细胞外部的糖、蛋白质和脂肪链的形成过程。

在构建链的过程中，任何时候都可能出现问题;全球已确定的CDG类型约为160种。露西有所谓的糖脂锚缺陷，这意味着她的身体能够构建链，但它们不能很好地粘在细胞上。目前尚不清楚这种疾病对她的影响有多严重，因为她的PGAP3基因中至少有一个可能有某种功能。

根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的数据，一种罕见疾病可能会影响全世界几十到几千人，但综合起来，这些疾病被认为会影响多达10%的人口。患者及其家属往往难以满足基本的保健需求，包括寻找对其疾病有专门知识的医生，并获得支持性护理以外的治疗，以提供基本的生活质量。

露西的病情“是一种极其罕见的疾病”，明尼苏达州罗彻斯特梅奥诊所cdg专家伊娃·莫拉瓦-科奇兹(Eva Morava-Kozicz)说。她亲自看过包括露西在内的20名患有锚定障碍的病人。“大多数临床医生没有机会看到这些病人，如果你没有罕见疾病的经验，就很难正确治疗他们。”

由于病例如此之少，医生很难为露西这样的病人提供预后。大多数被确诊患有这种疾病的人都经历了严重的残疾，包括严重的认知问题和类似自闭症的症状。许多人不会走路，而那些会走路的人也摇摇晃晃。没有人会说话。

然而，最严重的患者往往也是最容易发现和诊断的，因此他们可能无法捕捉到疾病的全部症状。露西有可能得了轻微的病。她的预后在很大程度上取决于她是否会出现癫痫发作，有一半以上患有类似疾病的儿童都会出现癫痫发作。如果有，是否可以通过药物控制?

“显然，我们对莫拉(鲁日尼科夫)的第一个问题是，‘我们该怎么办?’”Geri回忆道。“有治疗方法吗?主要的学术中心在做什么?’她说，‘没有人真的在做这件事。“这是一种罕见的基因，也是一组罕见的综合征。目前还没有已知的治疗方法。”

兰德曼夫妇加入了一个Facebook支持小组，该小组是几年前由PGAP3突变儿童的父母发起的。在那里，他们在新西兰找到了一个6岁的女孩，据他们所知，她是世界上仅有的两个与露西完全相同的突变的女孩之一。得知她的案子让他们感到不安，但也给了他们一定程度的希望。

“她走路和跑步，但她经常摔倒。她根本不会说话。她肯定有智力障碍，而且还有一些自闭症的特征，”格里这样评价这个新西兰女孩。“但你看了她的视频，你会发现她的生活确实很有质量——她和哥哥玩得很幼稚，但她很享受。”

兰德曼夫妇说，如果这也是他们能为露西提供的最好的生活，那就足够了。露茜只要快乐，去上学，去交朋友，尽她所能跑得快，跑得远，就够了。但露西的情况可能比地球另一边的孩子更严重。

他们的女儿还不到18个月大，他们还没有准备好接受她。现在，他们还在战斗。

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基因治疗和寻找治愈方法

露西确诊后的第一个星期，兰德曼一家哭得很厉害。这感觉就像在哀悼，他们放弃了对露西将如何成长以及她会成为什么样的人的先入为主的观念。

然后他们团结起来。他们加入了为患有类似疾病的孩子的父母设立的互助小组。他们阅读了每一篇关于PGAP3和类似遗传疾病的科学论文。他们给所有参与CDG研究的医生或科学家发了邮件。

在与基因治疗专家交谈后，包括俄亥俄州哥伦布市全国儿童医院的一位科学家，他已经开发了几种罕见疾病的治疗方法，兰曼夫妇相信这可能是露西的一个选择。所以他们与全英保险公司签订了一份合同，为露西开发一种治疗方法。

基因治疗包括取出一种去毒牙的病毒，将变异基因的功能拷贝装入病毒，然后注入病人体内。病毒载荷转移到最需要它的细胞中——在露西的例子中，是她的大脑和中枢神经系统的细胞。这种方法将需要至少一年半的实验室工作，并通过各种监管程序，包括证明有效性和安全性，然后科学家才能开始临床试验，并在理论上对露西进行实验性治疗。

与兰德曼夫妇合作的全国医学协会首席科学家凯瑟琳·迈耶(Kathrin Meyer)帮助开发了一种基因疗法，用于治疗患有一种几乎总是致命的脊髓性肌萎缩症的幼儿。Geri在新英格兰医学杂志上读到Meyer的工作后直接联系了她。

他们不知道这种治疗方法对露西是否安全，如果是安全的，科学家是否能够将健康的基因植入大脑中所有合适的细胞，这些细胞是出了名的难以到达的。

此外，他们不知道女儿的神经系统是否已经发生了不可挽回的损害。最近，研究露西细胞的科学家们确定，她的星形胶质细胞——对细胞通讯至关重要的蜘蛛状神经细胞——可能正在积极地杀死她的神经元。

也许基因疗法对露西的情况有用，但前提是在出生后的第一年，甚至是在子宫里就进行了治疗。

“值得吗?”这个问题仍在讨论之中。”“这可能对神经发育障碍没有任何影响。但我想我也认为这是一个有价值的科学问题。”

在实验室里研究露西的细胞已经帮助专家解开了一些可能与她的疾病有关的复杂生物机制，这些发现可能会导致未来的治疗。

至少，通过为基因治疗科学的基础做出贡献，兰德曼夫妇相信他们的努力总有一天会让其他孩子更容易获得这种治疗。

如果他们能够证明这种疗法可以帮助其他遗传性神经系统疾病，甚至是某些类型的自闭症?格里说:“从一个母亲的角度出发，戴上儿科医生的帽子，我想，该死，这是一个需要回答的问题。”

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培养用于药物筛选的“露西”酵母

基因治疗的不确定性，以及内在的时间滞后，促使兰德曼夫妇寻求另一条平行的道路，一条有望保留露西的健康细胞和发育进程的道路。

露西确诊后不到一个月，他们遇到了伊森·珀尔斯坦(Ethan Perlstein)，他的营利性公司Perlara位于奥克兰，与患有罕见遗传疾病的儿童家庭合作，寻找对其他疾病有效且安全的药物和其他化合物，这一概念被称为药物再利用。

珀尔斯坦的公司在八年中经历了几次迭代。马丁•施克莱里(Martin Shkreli)是早期投资者之一，他曾是对冲基金经理和制药公司高管，因哄骗价格而臭名昭著。Shkreli最终被收购。

珀尔斯坦在疫情期间退出了公司业务，兰德曼夫妇是他在公司下一代领导下的首批家族合作伙伴之一。露西在斯坦福的神经科医生鲁日尼科夫做了介绍。

鲁日尼科夫说:“就在过去的5年或10年里，越来越多的父母真的想参与任何类型的研究。”她与兰德曼夫妇保持着密切的联系，因为他们正在为露西考虑治疗方法，从基本的补充到可能更具实验性的药物。

从表面上看，药物再利用是一个相当简单的概念。在露西的病例中，科学家们修改了各种细胞和生物体来表达PGAP3突变，使它们“像露西一样”，然后在它们身上运行数千种药物，看看是否有任何药物可以阻止或减缓这种疾病。

药物再利用是相当普遍的，在大流行的早期就被用于确定COVID的潜在治疗方法，但它不常用于罕见疾病，部分原因是费用高昂。兰德曼夫妇预计他们的努力将花费约4万美元，这笔钱将通过他们的非营利组织筹集。

珀尔斯坦与家庭合作，确定哪些筛查测试可能最有效，成本是多少，以及可以在哪里进行。他租用实验室空间来进行实验，并雇佣兼职科学家来进行实验。五年前，与密歇根州的一个家庭进行了类似的合作，发现了一种药物，可以显著改善一个名叫玛吉的女孩的症状，她的病情与露西相似。该药物的第三阶段临床试验即将开始，该药物已在日本获得监管机构的批准，但尚未在美国获得批准。

珀尔斯坦试图帮助露西的计划在旧金山综合医院附近的SF生物实验室(SF BioLabs)的一个租来的空间里展开。露西的团队成员是来自加州大学旧金山分校和斯坦福大学的三名年轻科学家，他们共用一个实验室工作台和一个架子，架子上整齐地排列着用于培养酵母的瓶装化学品。他们目前正在制造“露西”酵母菌，通过改良来模仿露西的遗传疾病。他们已经完成了一轮药物筛选，并计划在11月进行第二轮。

酵母是方便的药物筛选模型，因为它们坚固，易于修改和快速生长-与用于面包的包装酵母不同。佩拉拉使用的是一种已经在实验室里种植了几十年的菌株。

珀尔斯坦的科学家正在培育两种类型的酵母:一种经过修饰，去除酵母中与PGAP3基因相当的基因，另一种保留了露西特有的突变基因。这两种酵母菌都应该受到类似的折磨，并表现出生长缓慢的迹象。

一旦他们有了可行的改性酵母，科学家们就把它送到加州大学旧金山分校进行药物筛选。酵母簇被放置在索引卡大小的盘子上，上面有凹痕孔来分离样本，每个样本都暴露在至少6000种药物或其他分子化合物中的一种中。一名科学家在一天后对酵母进行研究，看看是否有任何迹象表明这种化合物有改善生长或其他积极作用。

筛选有细微差别。理想情况下，他们会找到一种药物，可以抵消由突变引起的问题，而且没有副作用。但他们更有可能识别出那些不太明显有益的化合物，或者有副作用的化合物，或者没有在幼儿身上进行过研究的化合物。

根据他们的发现，科学家们可能会进行进一步的筛选，可能是在露西自己的细胞上，也可能是在带有露西PGAP3突变的基因工程小鼠上。一窝经过改造的“露西”老鼠是在缅因州的一个实验室里进行基因改造的，预计将于11月初抵达。

“我们绝对知道我们会失败，”扎克说。“作为医生，我们以科学为基础，做科学支持的一切。但作为父母，我们希望能够克服这种困难。”

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一个意想不到的挑战:筹款

在研究基因疗法的早期，这对夫妇了解到格雷一家——电影制片人戈登和他的妻子克里斯汀，他们的两个女儿患有巴顿病，这是一种罕见的致命神经疾病。格雷夫妇还与Nationwide合作开发了一种基因疗法，两个女孩都接受了这种疗法，结果好坏参半。

扎克在Facebook上发布了这个令人惊讶的联系，结果发现一个朋友的朋友认识克里斯汀·格雷，并提出让他们联系。当他们交谈时，格里和扎克问了一个医生或科学家都无法回答的关键问题:他们是如何筹集资金的?

“她说，好吧，麦当娜发了推特，克里斯·普拉特发了推特，他们让所有的粉丝都捐了1美元，”很少使用社交媒体的格里说。“我当时想，这不能成为我们的战略。”

兰德曼夫妇为露西所做的一切都必须自掏腰包——没有政府或行业资助，也没有学术机构承担如此罕见的疾病。仅基因治疗一项，他们就必须拿出至少250万美元，甚至可能高达700万美元。

到目前为止，通过“独角兽登月计划”，他们已经筹集了近30万美元，全部来自私人捐赠。

在他们的筹款活动进行了六个月后，扎克说，他和潜在的捐赠者交谈时仍然很紧张，无论是老朋友还是他在当地农贸市场遇到的人。大多数周末，兰德曼夫妇在农贸市场设立了咨询台。bwin登入当Geri开始计划一个筹款晚会时，她的第一步是查找正确的发音——是gal-luh, gah-luh还是gay-luh?(都可以。)

最近，他们大女儿的一个朋友向“登月计划”(Moonshots for unicorn)捐了50美分，兰德曼夫妇也捐了大约1美元。扎克说:“这些小小的时刻给了我们希望，人们会关心我们。”

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希望和接受之间的界限

九月初的一个晚上，格里和露西坐在楼上，在哄她上床睡觉前给她念书。她能听到奥黛丽和埃德娜在楼下玩耍的声音，她们细小的声音很低沉。突然，格里意识到自己在哭。这种事仍然会发生，有时不知从何而来。

她在想她的大女儿们，“她们多棒啊，”格里回忆说。“我一直在想，如果没有这一缺失的蛋白质，露西会是谁?”你在这里，我们爱你，我们从你身上得到很多快乐。但我对‘她就是她’这个概念很纠结。”

有太多的不确定性，有时父母最大的挑战是在一厢情愿的想法和接受之间平衡希望——努力爱他们的女儿，并且每小时都在为她创造一个更有希望的未来而奋斗。

在7月的近两个痛苦的星期里，露西停止了咿呀学语。扎克和格里想知道他们是否已经在手机视频中捕捉到了她的最后一句话。但后来她又开始了，愉快地与自己、父母和姐妹们聊天。

这在很大程度上是一个不必要的提醒，他们面临着可怕的时间压力，很快就会有一天，露西真的不说话了。

9月下旬，在没有PGAP3基因的酵母上进行了第一次药物筛选。在经历了几次失败的开始之后，包括旧金山一个炎热的下午停电，耽误了他们一天的时间，他们想出了大约十几个有趣的热门作品。

就它们如何在生物学上保护露西的细胞而言，其中一些匹配没有多大意义，所以兰德曼夫妇正在等待第二次药物筛选，在有露西基因印记的酵母上，然后再考虑它们。其中至少有一种是用于清除体内多余铁的处方药，这种药物会导致严重的副作用。他们想在给露西之前看到更多的证据证明它可能有效。

但有三种可能与之匹配的药物是易于购买且通常被认为安全的补品。兰德曼夫妇在亚马逊上花20美元买了一瓶叶绿素，这种色素能使植物变绿，可能起到抗氧化剂的作用，就在结果出来的第二天，他们开始在露西每天喝的一瓶牛奶中加入几滴叶绿素。它把她的便便变成了森林般的绿色，Geri说，而且似乎让她的胃不舒服，所以他们没有让她服用太久。

几天后，他们开始给露西服用另外两种补充剂——酪氨酸和硫辛酸——在得到筛查结果后不到一周。

一周后的10月16日，露西迈出了她的第一步。

这实际上是扎克和格里之间友好辩论的来源:格里说，与其说是走路，不如说是跌跌撞撞地向前摔了一跤。但露西在其他方面似乎更坚强，杰里说。她的平衡感更好了。她的咿呀学语变得更连贯、更有意识了——就像她在努力交流，而不仅仅是发出声音。

目前，他们还不能确定这些药物是否导致了她的病情好转。几个星期以来，她一直在努力站起来，围着桌子转来转去，所以也许她无论如何都要去那里了。此外，他们现在每周给她进行四个小时的物理、职业和语言治疗。有时婴儿的发育飞跃没有明显的原因。

格里说:“我不认为这些东西像灵丹妙药一样能完全扭转局面。”

然而，孩子蹒跚的第一步总是值得庆祝的。当她如此努力地工作时，或者当她的父母认为这个里程碑可能永远遥不可及时，更是如此。

“他们说她永远不会走路了，”扎克在那个周日深夜发的一条短信中写道。在他附上的视频中，露西光着脚站着，围着一个奶嘴微笑。她的父亲从她的腰上抬起双手，让她走了，她拖着脚，弯着膝盖。在镜头之外，她的妈妈和姐妹们为她加油。

Erin Allday是《旧金山纪事报》的特约撰稿人。电子邮件:eallday@sfchronicle.com Twitter: @erinallday